ANEKS I

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

GONAL-f 75 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda fiolka zawiera 5,5 mikrograma folitropiny alfa*, co odpowiada 75 j.m. Każdy ml roztworu po sporządzeniu zawiera 75 j.m.

* rekombinowany ludzki hormon folikulotropowy (r-hFSH), wytwarzany metodą rekombinacji DNAw komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO)

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Wygląd proszku: biała liofilizowana peletka.

Wygląd rozpuszczalnika: przejrzysty bezbarwny roztwór.

pH sporządzonego roztworu wynosi 6,5-7,5.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

U dorosłych kobiet

• Brak jajeczkowania (w tym zespół policystycznych jajników - ang. Polycystic Ovarian Syndrome) u kobiet, u których nie uzyskano odpowiedzi po zastosowaniu cytrynianu klomifenu. • Stymulacja rozwoju wielu pęcherzyków jajnikowych u kobiet poddanych stymulacji owulacji w ramach technik wspomaganego rozrodu (ang. Assisted Reproductive Technologies, ART), takich jak zapłodnienie pozaustrojowe (ang. In Vitro Fertilisation, IVF), dojajowodowe podanie gamet (ang. Gamete Intra-Fallopian Transfer) oraz dojajowodowe podanie zygoty (ang. Zygote Intra-Fallopian Transfer).

• GONAL-f w skojarzeniu z hormonem luteinizującym (LH) jest zalecany w stymulacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych u kobiet ze znacznym niedoborem LH i FSH. W badaniach klinicznych te pacjentki wykazywały stężenie endogennego LH w surowicy < 1,2 j.m./l.

U dorosłych mężczyzn

• Produkt GONAL-f jest wskazany do stosowania jednocześnie z ludzką gonadotropiną łożyskową (hCG) do stymulacji spermatogenezy u mężczyzn z wrodzonym lub nabytym hipogonadyzmem hipogonadotropowym.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem GONAL-f należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonegow leczeniu zaburzeń płodności.

2

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania produktu GONAL-f są takie same jak w przypadku FSHuzyskiwanego z moczu. Kliniczna ocena produktu GONAL-f wskazuje, że dawki dobowe, schematypodawania i procedury monitorowania leczenia nie powinny być różne od tych stosowanych obecniew przypadku produktów leczniczych zawierających FSH uzyskiwany z moczu. Zaleca sięprzestrzeganie przedstawionych poniżej rekomendowanych dawek początkowych.

W porównawczych badaniach klinicznych wykazano, że zwykle pacjenci wymagają mniejszej dawki całkowitej i krótszego okresu leczenia produktem GONAL-f w porównaniu z produktami zawierającymi FSH uzyskiwany z moczu. Dlatego, uznaje się za właściwe aby podać mniejszą dawkęcałkowitą produktu GONAL-f niż zazwyczaj stosowaną dawkę FSH uzyskiwanego z moczu, nie tylkow celu optymalizacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych, ale również w celu zmniejszenia ryzykaniepożądanej, nadmiernej stymulacji jajników. Patrz punkt 5.1.

Kobiety z brakiem owulacji (w tym z zespołem policystycznych jajników)

Produkt GONAL-f może być stosowany w cyklu codziennych wstrzyknięć. U kobiet

miesiączkujących leczenie powinno być rozpoczęte w ciągu pierwszych 7 dni cyklu menstruacyjnego.

Według najczęściej stosowanego schematu podawanie produktu rozpoczyna się od dawki 75 j.m. do150 j.m. FSH na dobę. Następnie, jeśli to konieczne w celu uzyskania właściwej ale nie nadmiernej odpowiedzi, dawkę zwiększa się o najlepiej 37,5 j.m. lub 75 j.m. co 7 lub najlepiej co 14 dni. Leczenie powinno być modyfikowane w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjentki, ocenianej na podstawie pomiaru wielkości pęcherzyka za pomocą badania USG i (lub) wydzielania estrogenów. Maksymalna dawka dobowa zwykle nie przekracza 225 j.m. FSH. Jeżeli nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi po 4 tygodniach leczenia, ten cykl leczenia należy przerwać i pacjentka musi być poddana dalszej ocenie, po której może wznowić leczenie rozpoczynając od większych dawek niż w poprzednim cyklu.

Po uzyskaniu optymalnej odpowiedzi, w ciągu 24 do 48 godzin po ostatnim wstrzyknięciu produktu GONAL-f należy podać w pojedynczym wstrzyknięciu 250 mikrogramów rekombinowanej ludzkiej gonadotropiny łożyskowej alfa (r-hCG) lub 5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG. Zaleca się, aby pacjentka odbyła stosunek w dniu podania oraz w następnym dniu po podaniu hCG. Alternatywnie może zostać przeprowadzone zapłodnienie wewnątrzmaciczne (ang. intrauterine insemination, IUI).

W przypadku uzyskania nadmiernej odpowiedzi, leczenie należy przerwać i zaniechać podania hCG(patrz punkt 4.4). Leczenie należy ponownie rozpocząć w kolejnym cyklu menstruacyjnym od dawkimniejszej niż zastosowana w poprzednim cyklu.

Kobiety poddane stymulacji jajników w celu uzyskania rozwoju wielu pęcherzyków jajnikowych przed

zastosowaniem zapłodnienia pozaustrojowego lub innych technik wspomaganego rozrodu

Najczęściej stosowany schemat dawkowania w celu uzyskania wzrostu licznych pęcherzykówobejmuje podanie 150 j.m. do 225 j.m. produktu GONAL-f na dobę, rozpoczynając od 2. lub 3. dnia cyklu menstruacyjnego. Leczenie jest kontynuowane do momentu uzyskania odpowiedniej dojrzałości pęcherzyków jajnikowych (ocenianej na podstawie stężenia estrogenów w surowicy krwi i (lub) badania ultrasonograficznego). W zależności od odpowiedzi klinicznej dawkę można zmieniać, zazwyczaj nie przekraczając dawki 450 j.m. na dobę. Zwykle odpowiedni stopień dojrzałości pęcherzyków jest osiągany w dziesiątym dniu leczenia (między 5 a 20 dniem).

W celu uzyskania ostatecznej dojrzałości pęcherzyków, w ciągu 24 do 48 godzin po ostatnimwstrzyknięciu produktu GONAL-f podaje się w pojedynczym wstrzyknięciu 250 mikrogramów r-hCGlub 5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG.

Zjawisko „down-regulation” podczas stosowania agonistów lub antagonistów gonadoliberyny (GnRH)jest powszechnie wykorzystywane w celu zahamowania nagłego zwiększenia stężenia endogennegoLH oraz w celu kontroli tonicznego uwalniania LH. Według najczęściej stosowanego protokołupodawanie produktu GONAL-f rozpoczyna się około 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia agonistą.Podawanie obu leków kontynuowane jest do momentu uzyskania odpowiedniej dojrzałości

3

pęcherzyków. Przykładowo po 2 tygodniach leczenia agonistą produkt GONAL-f w dawce 150 j.m.do 225 j.m. jest podawany przez pierwsze 7 dni. Następnie dawka produktu jest dostosowywana, w zależności od reakcji jajników na leczenie.

Ogólne doświadczenie dotyczące IVF wskazuje, że współczynnik powodzenia zwykle pozostaje stały

w czasie pierwszych czterech prób, a później stopniowo zmniejsza się.

Kobiety z brakiem owulacji wywołanym znacznym niedoborem LH i FSH

U kobiet z niedoborem LH i FSH (hipogonadyzm hipogonadotropowy) celem leczenia produktemGONAL-f w skojarzeniu z lutropiną alfa jest uzyskanie rozwoju pojedynczego dojrzałego pęcherzykaGraafa, z którego po podaniu ludzkiej gonadotropiny łożyskowej (hCG) zostanie uwolniona komórkajajowa. GONAL-f powinien być podawany w cyklu codziennych wstrzyknięć jednocześnie z lutropinąalfa. Ze względu na to, że pacjentki te nie miesiączkują i mają małe stężenie endogennego estrogenu,leczenie może być rozpoczęte w dowolnym dniu.

Zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki 75 j.m. lutropiny alfa i 75 j.m. do 150 j.m. FSH na dobę.Leczenie powinno być modyfikowane w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjentki, ocenianejna podstawie pomiaru wielkości pęcherzyka jajnikowego za pomocą badania USG i wydzielaniaestrogenów.

Jeśli zwiększenie dawki FSH jest konieczne dawkę należy zwiększyć o najlepiej 37,5 j.m. lub 75 j.m.najlepiej co 7 lub 14 dni. Można wydłużyć czas stymulacji w każdym cyklu do 5 tygodni.

Po uzyskaniu optymalnej odpowiedzi, w ciągu 24 do 48 godzin po ostatnim wstrzyknięciu produktu GONAL-f i lutropiny alfa należy zastosować pojedyncze wstrzyknięcie 250 mikrogramów r-hCG lub 5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG. Zaleca się, aby pacjentka odbyła stosunek w dniu podania oraz w następnym dniu po podaniu hCG. Alternatywnie może zostać przeprowadzone IUI.

Należy rozważyć podtrzymanie fazy lutealnej, ponieważ brak substancji działających luteotropowo(LH/hCG) może prowadzić do przedwczesnej niewydolności ciałka żółtego.

W przypadku uzyskania nadmiernej odpowiedzi, leczenie należy przerwać i zaniechać podania hCG.Leczenie należy ponownie rozpocząć w kolejnym cyklu menstruacyjnym od dawki mniejszej niżzastosowana w poprzednim cyklu.

Mężczyźni z hipogonadyzmem hipogonadotropowym

Produkt GONAL-f należy podawać w dawce 150 j.m. trzy razy w tygodniu, jednocześnie z ludzką gonadotropiną łożyskową (hCG), przez minimum 4 miesiące. Jeśli po tym okresie u pacjenta nie uzyskano odpowiedzi, leczenie skojarzone można kontynuować; aktualne doświadczenia kliniczne wskazują, że do stymulacji spermatogenezy może być konieczne leczenie przez co najmniej18 miesięcy.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Stosowanie produktu leczniczego GONAL-f u pacjentów w podeszłym wieku nie jest właściwe. Nieokreślono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego GONAL-f u pacjentóww podeszłym wieku.

Niewydolność nerek lub wątroby

Nie określono bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki produktu leczniczegoGONAL-f u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby.

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu leczniczego GONAL-f u dzieci i młodzieży nie jest właściwe.

4

Sposób podawania

Produkt GONAL-f przeznaczony jest do podania podskórnego. Wstrzyknięcie należy wykonywać codziennie o tej samej porze.

Pierwsze wstrzyknięcie produktu GONAL-f należy wykonać pod ścisłą kontrolą medyczną. Samodzielne podawanie produktu GONAL-f przez pacjenta może być realizowane wyłączniew przypadku pacjentów z silną motywacją, odpowiednio przeszkolonych i z możliwością konsultacjize specjalistą.

Miejsce wstrzyknięcia należy zmieniać codziennie.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i podawania produktu GONAL-f, proszek i rozpuszczalnik dosporządzania roztworu do wstrzykiwań, patrz punkt 6.6 i ulotka dla pacjenta.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

• Guzy podwzgórza lub przysadki mózgowej.

• Powiększenie jajników lub torbiel jajnika o innej przyczynie niż zespół policystycznych

jajników.

• Krwotoki z dróg rodnych o nieznanej przyczynie.• Rak jajników, macicy lub piersi.

Produktu GONAL-f nie wolno stosować w przypadkach, gdy nie można osiągnąć skutecznej odpowiedzi, takich jak:

• pierwotna niewydolność jajników,

• wady rozwojowe narządów płciowych uniemożliwiające rozwój ciąży, • włókniako-mięśniaki macicy uniemożliwiające rozwój ciąży, • pierwotna niewydolność jąder.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Ogólne zalecenia

GONAL-f jest substancją gonadotropową, która może powodować łagodne do ciężkich działanianiepożądane i powinien być stosowany przez lekarzy, którzy mają wystarczającą wiedzęi doświadczenie w leczeniu niepłodności.

Terapia gonadotropinami wymaga czasu ze strony lekarza prowadzącego, jak i profesjonalnegopersonelu pomocniczego oraz dostępności odpowiedniego sprzętu monitorującego. U kobiet, w celu bezpiecznego i skutecznego stosowania produktu GONAL-f wymagane jest regularne monitorowanie reakcji jajników z użyciem USG albo, co jest bardziej zalecane, z użyciem USG w połączeniu z pomiarem stężenia estradiolu w surowicy krwi. Stopień odpowiedzi na przyjmowanie FSH może różnić się u poszczególnych pacjentów. U niektórych reakcja może być bardzo słaba, a u innych nadmierna. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę potrzebną do osiągnięcia celu leczenia zarówno u mężczyzn jak i u kobiet.

5

Porfiria

Pacjenci chorzy na porfirię, lub u których stwierdzono porfirię w wywiadzie rodzinnym powinni być pod ścisłą obserwacją lekarza podczas leczenia produktem GONAL-f. Pogorszenie choroby lubwystąpienie pierwszych jej objawów może być wskazaniem do przerwania leczenia.

Leczenie u kobiet

Przed rozpoczęciem leczenia powinno się określić dokładnie przyczynę niepłodności pary i wykluczyć ewentualne przeciwwskazania do zajścia w ciążę. Szczególnie należy przeprowadzić badanie w kierunku niedoczynności tarczycy, niedoboru hormonów kory nadnerczy, hiperprolaktynemii i zastosować odpowiednie leczenie.

U pacjentek poddanych stymulacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych, zarówno w leczeniu braku owulacji, jak i dla potrzeb technik wspomaganego rozrodu ART może wystąpić powiększenie jajników lub zespół nadmiernej stymulacji jajników. Przestrzeganie zaleceń dotyczących dawki produktu GONAL-f, schematu podawania i uważne monitorowanie leczenia zmniejsza częstość występowania tego typu powikłań. W celu dokładnej interpretacji wskaźników rozwoju i dojrzewania pęcherzyka lekarz powinien posiadać doświadczenie w interpretacji odpowiednich testów.

W badaniach klinicznych wykazano zwiększenie wrażliwości jajników na produkt GONAL-f, jeżelijest on podawany z lutropiną alfa. Jeśli zwiększenie dawki FSH jest konieczne, dawkę należyzwiększać o najlepiej 37,5 j.m. do 75 j.m. najlepiej co 7 do 14 dni.

Nie wykonywano bezpośrednich badań porównawczych produktu GONAL-f/LH i ludzkiejgonadotropiny menopauzalnej (hMG). Porównanie z danymi historycznymi wskazuje, że wskaźnikowulacji uzyskany z GONAL-f/LH jest podobny jak po stosowaniu hMG.

Zespół nadmiernej stymulacji jajników (ang. Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS)

Spodziewanym skutkiem kontrolowanej stymulacji jajników jest pewnego stopnia powiększeniejajników. Występuje ono częściej u kobiet z zespołem policystycznych jajników, zwykle bez konieczności zastosowania leczenia.

W odróżnieniu od niepowikłanego powiększenia jajników OHSS to stan, który charakteryzuje sięzwiększającym się stopniem nasilenia. Łączy on w sobie wyraźne powiększenie jajników, dużestężenie hormonów płciowych w surowicy oraz zwiększoną przepuszczalność naczyń, która możeprowadzić do gromadzenia się płynu w jamie otrzewnowej, opłucnowej i rzadko w jamieosierdziowej.

W ciężkich przypadkach OHSS można zaobserwować następujące objawy: ból brzucha, wzdęcia,znaczne powiększenie jajników, zwiększenie masy ciała, duszność, skąpomocz i dolegliwościżołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty i biegunka. Badania kliniczne mogą wykazaćhipowolemię, zagęszczenie krwi, zaburzenie równowagi elektrolitowej, wodobrzusze, krwiakotrzewnej, przesięk opłucnowy, płyn w opłucnej lub ostrą niewydolność płuc. W bardzo rzadkich przypadkach przebieg ciężkiego OHSS może być powikłany skrętem jajnika lub zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, takimi jak zatorowość płucna, udar niedokrwienny lub zawał mięśnia sercowego.

Do niezależnych czynników ryzyka rozwoju OHSS należą zespół policystycznych jajników, duże bezwzględne lub szybko rosnące stężenie estradiolu w surowicy krwi (np. > 900 pg/ml lub > 3 300 pmol/l w przypadku braku owulacji; > 3 000 pg/ml lub > 11 000 pmol/l w przypadku ART)i duża ilość rozwijających się pęcherzyków jajnika (np. > 3 pęcherzyki o średnicy ≥ 14 mm w przypadku braku owulacji; ≥ 20 pęcherzyków o średnicy ≥ 12 mm w przypadku ART).

6

Przestrzeganie zaleceń dotyczących dawki produktu GONAL-f i schematu podawania może zmniejszyć ryzyko nadmiernej stymulacji jajników (patrz punkty 4.2 i 4.8). W celu wczesnego rozpoznania czynników ryzyka zalecany jest monitoring cyklów stymulacyjnych za pomocą kontroli ultrasonograficznej oraz oznaczania stężenia estradiolu.

Istnieją powody do przypuszczenia, że hCG odgrywa istotną rolę w wywoływaniu OHSS i żew przypadku zajścia w ciążę zespół ten może mieć cięższą postać i dłużej się utrzymywać. Dlatego, w przypadku pojawienia się objawów nadmiernej stymulacji jajników, jak np. stężenie estradiolu w surowicy krwi wynoszące > 5 500 pg/ml lub > 20 200 pmol/l i (lub) łącznie ≥ 40 pęcherzyków, zaleca się zaniechać stosowania hCG i poradzić pacjentce aby nie odbywała stosunku płciowego lub zastosowała metody mechaniczne zabezpieczające przed zapłodnieniem przez co najmniej 4 dni. OHSS może nasilić się gwałtownie (w ciągu 24 godzin) lub w ciągu kilku dni i stać się ciężkim stanem klinicznym. Najczęściej występuje po przerwaniu leczenia hormonalnego i osiąga maksimum po około siedmiu do dziesięciu dni po leczeniu. Z tego powodu pacjentki powinny przebywać pod obserwacją przez co najmniej 2 tygodnie po podaniu hCG.

W przypadku ART aspiracja pęcherzyków przed owulacją może zmniejszyć ryzyko wystąpieniazespołu nadmiernej stymulacji.

Łagodny lub umiarkowany OHSS zazwyczaj ustępuje samoistnie. Jeżeli wystąpi ciężki zespółnadmiernej stymulacji, zaleca się przerwać leczenie gonadotropinami, o ile jest wciąż kontynuowaneoraz hospitalizować pacjentkę i włączyć odpowiednie leczenie.

Ciąża mnoga

U pacjentek poddanych indukcji owulacji, częstość występowania ciąży mnogiej jest większaw porównaniu z naturalnym zapłodnieniem. W większości przypadków są to ciąże bliźniacze. Ciążamnoga, szczególnie liczniejsza niż bliźniacza, zwiększa ryzyko powikłań położniczychi okołoporodowych.

Aby zmniejszyć ryzyko występowania ciąży mnogiej zaleca się dokładne monitorowanie odpowiedzi

jajników.

W przypadku ART ryzyko wystąpienia ciąży mnogiej jest związane głównie z liczbą przeniesionych zarodków, ich jakości i wieku pacjentki.

Przed rozpoczęciem terapii pacjentki powinny być poinformowane o potencjalnym ryzykuwystąpienia ciąży mnogiej.

Utrata ciąży

Utrata ciąży w wyniku poronienia lub niedonoszenia występuje częściej u pacjentek poddanych stymulacji wzrostu pęcherzyka do indukcji owulacji lub ART niż wskutek poczęcia naturalnego.

Ciąża pozamaciczna

U kobiet z chorobami jajowodów w wywiadzie ryzyko wystąpienia ciąży pozamacicznej jest większeniezależnie od tego, czy ciąża jest wynikiem naturalnego zapłodnienia czy leczenia niepłodności.Obserwowano większą częstość występowania ciąży pozamacicznej po ART w porównaniu z populacją ogólną.

Nowotwory układu rozrodczego

Odnotowano przypadki wystąpienia nowotworów jajników i innych narządów układu rozrodczego,zarówno łagodnych jak i złośliwych, u kobiet poddanych złożonym schematom leczenia w celuleczenia niepłodności. Nie udowodniono, czy leczenie gonadotropinami zwiększa ryzyko wystąpienianowotworów u kobiet niepłodnych.

7

Wrodzone wady rozwojowe

Częstość występowania wrodzonych wad rozwojowych po terapii ART może być nieco większa niżw przypadku zapłodnienia naturalnego. Sądzi się, że jest to spowodowane różnicami osobniczymi rodziców (np. wiekiem matki, charakterystyką nasienia) i ciążami mnogimi.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

U kobiet z niedawno przebytą lub obecnie występującą chorobą zakrzepowo-zatorową lub u kobietz rozpoznanymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, takimi jak dane z wywiadu osobistego i rodzinnego, leczenie gonadotropinami może zwiększyć ryzyko nasilenia lub wystąpienia takich zdarzeń. U takich kobiet korzyści z leczenia gonadotropinami powinny być porównane ze stopniem ryzyka. Należy jednak wspomnieć, że sama ciąża, jak i OHSS niosą za sobą zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.

Leczenie u mężczyzn

Zwiększone stężenie endogennego FSH wskazuje na pierwotną niewydolność jąder. U takich pacjentów terapia produktem GONAL-f /hCG nie jest skuteczna. Produktu GONAL-f nie należystosować, jeśli nie można uzyskać skutecznej odpowiedzi.

W celu oceny odpowiedzi na leczenie zaleca się między innymi przeprowadzenie badania nasienia od4 do 6 miesięcy po rozpoczęciu terapii.

Zawartość sodu

Produkt GONAL-f zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne stosowanie produktu GONAL-f z innymi produktami leczniczymi stosowanymiw wywołaniu owulacji (np. hCG, cytrynian klomifenu) może prowadzić do nasilenia odpowiedzijajników, podczas gdy stosowanie agonistów lub antagonistów GnRH w celu wywołania brakuwrażliwości przysadki mózgowej może zwiększać dawki produktu GONAL-f potrzebne do uzyskania właściwej odpowiedzi jajników. Nie odnotowano znaczących klinicznie interakcji z innymi produktami leczniczymi podczas leczenia produktem GONAL-f.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wskazań do stosowania produktu GONAL-f w czasie ciąży. Dane otrzymane z ograniczonejliczby (mniej niż 300 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, żefolitropina alfa wywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód/noworodka.

W badaniach na zwierzętach nie obserwowano działania teratogennego (patrz punkt 5.3). W przypadku ekspozycji w trakcie ciąży dane kliniczne nie są wystarczające do wykluczenia wpływu teratogennego produktu GONAL-f.

Karmienie piersią

Produkt GONAL-f nie jest wskazany do stosowania w okresie karmienia piersią.

Płodność

Produkt GONAL-f jest wskazany do stosowania w niepłodności (patrz punkt 4.1).

8

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Zakłada się, że produkt GONAL-f nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to ból głowy, torbiele jajników oraz miejscowe reakcjew miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk i (lub) podrażnienie w miejscuwstrzyknięcia).

Często zgłaszano łagodny lub umiarkowany zespół nadmiernej stymulacji jajników (OHSS), którynależy traktować jako ryzyko wewnątrzpochodne procedury stymulacji. Do ciężkiego OHSS dochodziniezbyt często (patrz punkt 4.4).

Bardzo rzadko mogą wystąpić powikłania zakrzepowo-zatorowe (patrz punkt 4.4).

Lista działań niepożądanych

W celu określenia częstości stosowane są następujące definicje: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko(<1/10 000).

Leczenie u kobiet

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko: łagodne do ciężkich reakcje nadwrażliwości łącznie z reakcjami anafilaktycznymi i wstrząsem

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: ból głowy

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo rzadko: powikłania zakrzepowo-zatorowe (zarówno w powiązaniu z OHSS, jak i niezwiązane z OHSS)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo rzadko: zaostrzenie lub nasilenie astmy

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: ból brzucha, wzdęcia brzucha, dolegliwości brzucha, nudności, wymioty, biegunka

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo często: torbiele jajników

Często: łagodny lub umiarkowany OHSS (łącznie z towarzyszącymi objawami)Niezbyt często: ciężki OHSS (łącznie z towarzyszącymi objawami) (patrz punkt 4.4)Rzadko: powikłanie ciężkiego OHSS

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk i (lub)

podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia)

9

Leczenie u mężczyzn

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko: łagodne do ciężkich reakcje nadwrażliwości łącznie z reakcjami anafilaktycznymi i wstrząsem

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo rzadko: zaostrzenie lub nasilenie astmy

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: trądzik

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często: ginekomastia, żylaki powrózka nasiennego

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk i (lub)

podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia)

Badania diagnostyczne

Często: zwiększenie masy ciała

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w

załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Nie jest znany wpływ przedawkowania produktu GONAL-f. Mimo to istnieje możliwość wystąpienia

OHSS (patrz punkt 4.4).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: hormony płciowe i modulatory układu płciowego, gonadotropiny, kod ATC: G03GA05.

Najważniejszym działaniem wynikającym z pozajelitowego podania FSH u kobiet jest rozwój dojrzałych pęcherzyków Graafa. U kobiet z brakiem owulacji celem leczenia produktem GONAL-fjest rozwój pojedynczego dojrzałego pęcherzyka Graafa, z którego po podaniu hCG uwolni siękomórka jajowa.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u kobiet

W badaniach klinicznych pacjentki ze znacznym niedoborem FSH i LH były diagnozowane na podstawie stężenia LH w surowicy krwi < 1,2 j.m./l (wynik uzyskany w laboratorium centralnym).Jednakże trzeba się liczyć z tym, że wyniki pomiarów LH wykonywanych w różnych laboratoriachmogą się od siebie różnić.

10

W badaniach klinicznych porównujących r-hFSH (folitropina alfa) z produktami zawierającymi FSHuzyskiwany z moczu w ART (patrz tabela poniżej) oraz w indukcji owulacji GONAL-f był bardziejskuteczny od FSH uzyskiwanego z moczu w zakresie mniejszej dawki całkowitej i krótszego okresuleczenia wymaganego do wywołania dojrzałości pęcherzyków.

W ART mniejsza dawka całkowita produktu GONAL-f podawana przez krótszy okres leczeniaw porównaniu z FSH uzyskiwanym z moczu prowadziła do większej liczby pobranych komórekjajowych w porównaniu do FSH uzyskiwanego z moczu.

Tabela: Wyniki badania GF 8407 (randomizowane badanie prowadzone w grupach równoległych,porównujące skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu GONAL-f z FSH uzyskiwanym z moczu w technikach wspomaganego rozrodu)

GONAL-f FSH z moczu (n = 130) (n = 116)

Liczba pobranych komórek jajowych 11,0 ± 5,9 8,8 ± 4,8Ilość wymaganych dni stymulacji FSH 11,7 ± 1,9 14,5 ± 3,3Wymagana dawka całkowita FSH 27,6 ± 10,2 40,7 ± 13,6(liczba ampułek zawierających 75 j.m.

FSH)

Konieczność zwiększenia dawki (%) 56,2 85,3

Różnice pomiędzy 2 grupami były statystycznie znamienne (p< 0,05) dla wszystkich wymienionych

kryteriów.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u mężczyzn

Podawanie produktu GONAL-f w skojarzeniu z hCG przez co najmniej 4 miesiące u mężczyzn

z niedoborem FSH prowadzi do stymulacji spermatogenezy.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Folitropina alfa podana dożylnie przenika do przestrzeni płynu pozakomórkowego z okresem półtrwania dla fazy początkowej wynoszącym około 2 godzin i jest wydalana z organizmu z okresempółtrwania dla fazy końcowej wynoszącym około 1 dnia. Objętość dystrybucji i całkowity klirens w stanie stacjonarnym wynosi odpowiednio 10 l i 0,6 l/h. 1/8 dawki folitropiny alfa ulega wydaleniu z moczem.

Bezwzględna biodostępność leku po podaniu podskórnym wynosi około 70%. Po wielokrotnychpodaniach folitropina alfa ulega 3-krotnej kumulacji osiągając stężenie w stanie stacjonarnym w ciągu 3-4 dni. Wykazano, że u kobiet z zahamowanym endogennym wydzielaniem gonadotropin, folitropina alfa skutecznie pobudza dojrzewanie pęcherzyków jajnikowych oraz steroidogenezę, pomimo nieoznaczalnego stężenia LH.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu jedno- i wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka, ponad te, które zostały opisane w innych punktach niniejszej ChPL.

Odnotowano przypadki zaburzeń płodności w wyniku zmniejszonej zdolności do zapłodnienia uszczurów, którym długotrwale podawano dawki farmakologiczne folitropiny alfa (≥ 40 j.m./kg/dobę).

Folitropina alfa podawana w dużych dawkach (≥ 5 j.m./kg/dobę) była przyczyną zmniejszonej ilości zdolnych do życia płodów, niewykazujących jednak objawów teratogenności oraz była przyczyną dystocji podobnej do tej obserwowanej po stosowaniu ludzkiej menopauzalnej gonadotropiny otrzymywanej z moczu (hMG). Jednak w związku z tym, że produkt GONAL-f jest przeciwwskazanyu kobiet w ciąży dane te mają ograniczone znaczenie kliniczne.

11

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Proszek

Sacharoza

Sodu diwodorofosforan jednowodnySodu wodorofosforan dwuwodnyMetionina Polisorbat 20

Stężony kwas fosforowy Wodorotlenek sodu

Rozpuszczalnik

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

3 lata

Lek należy użyć natychmiast po otwarciu fiolki i sporządzeniu roztworu.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt GONAL-f jest dostarczany w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań; proszek w 3 ml fiolkach (szkło typu I) z gumowym korkiem (guma bromobutylowa) i aluminiowym wieczkiem typu „flip-off”, a 1 ml rozpuszczalnika do rekonstytucji w 1 ml ampułko- strzykawkach (szkło typu I) z gumowym korkiem.

Produkt leczniczy jest dostępny w opakowaniach zawierających 1, 5 lub 10 fiolek z 1, 5 lub 10 ampułko-strzykawkami z rozpuszczalnikiem.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Do jednorazowego użytku.

Przed użyciem proszek GONAL-f musi być rozpuszczony w rozpuszczalniku (patrz punkt „Jak przygotować i stosować lek GONAL-f, proszek i rozpuszczalnik” w ulotce dla pacjenta).

12

GONAL-f może być rozpuszczany z lutropiną alfa i podawany w jednym wstrzyknięciu. W tymprzypadku roztwór lutropiny alfa powinien być przygotowany jako pierwszy i użyty do rozpuszczeniaproszku GONAL-f.

Badania wykazały, że jednoczesne podawanie z lutropiną alfa nie zmienia istotnie aktywności,stabilności, właściwości farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych substancji czynnych.

Nie stosować roztworu, jeśli zawiera cząstki stałe lub nie jest przejrzysty.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Merck Europe B.V.Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Holandia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/95/001/025EU/1/95/001/026EU/1/95/001/027

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 października 1995Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20 października 2010

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków

http://www.ema.europa.eu.

13

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

GONAL-f 1050 j.m./1,75 ml, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda wielodawkowa fiolka zawiera 87 mikrogramów folitropiny alfa* (co odpowiada 1 200 j.m.),w celu dostarczenia 77 mikrogramów (co odpowiada 1 050 j.m.) w 1,75 ml. Każdy ml roztworu posporządzeniu zawiera 600 j.m.

* rekombinowany ludzki hormon folikulotropowy (r-hFSH), wytwarzany metodą rekombinacji DNAw komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO)

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: rekonstytuowany roztwór zawiera 9,45 mg alkoholu

benzylowego na ml.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Wygląd proszku: biała liofilizowana peletka.

Wygląd rozpuszczalnika: przejrzysty bezbarwny roztwór.

pH sporządzonego roztworu wynosi 6,5-7,5.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

U dorosłych kobiet

• Brak jajeczkowania (w tym zespół policystycznych jajników - ang. Polycystic Ovarian Syndrome) u kobiet, u których nie uzyskano odpowiedzi po zastosowaniu cytrynianu klomifenu. • Stymulacja rozwoju wielu pęcherzyków jajnikowych u kobiet poddanych stymulacji owulacji w ramach technik wspomaganego rozrodu (ang. Assisted Reproductive Technologies, ART), takich jak zapłodnienie pozaustrojowe (ang. In Vitro Fertilisation, IVF), dojajowodowe podanie gamet (ang. Gamete Intra-Fallopian Transfer) oraz dojajowodowe podanie zygoty (ang. Zygote Intra-Fallopian Transfer).

• GONAL-f w skojarzeniu z hormonem luteinizującym (LH) jest zalecany w stymulacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych u kobiet ze znacznym niedoborem LH i FSH. W badaniach klinicznych te pacjentki wykazywały stężenie endogennego LH w surowicy < 1,2 j.m./l.

U dorosłych mężczyzn

• Produkt GONAL-f jest wskazany do stosowania jednocześnie z ludzką gonadotropiną łożyskową (hCG) do stymulacji spermatogenezy u mężczyzn z wrodzonym lub nabytym hipogonadyzmem hipogonadotropowym.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem GONAL-f należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonegow leczeniu zaburzeń płodności.

14

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania produktu GONAL-f są takie same jak w przypadku FSH uzyskiwanego z moczu. Kliniczna ocena produktu GONAL-f wskazuje, że dawki dobowe, schematypodawania i procedury monitorowania leczenia nie powinny być różne od tych stosowanych obecniew przypadku produktów leczniczych zawierających FSH uzyskiwany z moczu. Zaleca sięprzestrzeganie przedstawionych poniżej rekomendowanych dawek początkowych.

W porównawczych badaniach klinicznych wykazano, że zwykle pacjenci wymagają mniejszej dawki całkowitej i krótszego okresu leczenia produktem GONAL-f w porównaniu z produktami zawierającymi FSH uzyskiwany z moczu. Dlatego, uznaje się za właściwe aby podać mniejszą dawkęcałkowitą produktu GONAL-f niż zazwyczaj stosowaną dawkę FSH uzyskiwanego z moczu, nie tylkow celu optymalizacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych, ale również w celu zmniejszenia ryzykaniepożądanej, nadmiernej stymulacji jajników. Patrz punkt 5.1.

Wykazano pełną równoważność biologiczną tych samych dawek uzyskanych przy zastosowaniu postaci jedno- i wielodawkowych produktu GONAL-f.

W poniższej tabeli przedstawiono objętość jaką należy podać w celu dostarczenia przepisanej dawki:

Dawka (j.m.) Objętość do wstrzyknięcia

(ml) 75 0,13150 0,25225 0,38300 0,50375 0,63450 0,75

Kobiety z brakiem owulacji (w tym z zespołem policystycznych jajników)

Produkt GONAL-f może być stosowany w cyklu codziennych wstrzyknięć. U kobiet

miesiączkujących leczenie powinno być rozpoczęte w ciągu pierwszych 7 dni cyklu menstruacyjnego.

Według najczęściej stosowanego schematu podawanie produktu rozpoczyna się od dawki 75 j.m. do150 j.m. FSH na dobę. Następnie, jeśli to konieczne w celu uzyskania właściwej ale nie nadmiernej odpowiedzi, dawkę zwiększa się o najlepiej 37,5 j.m. lub 75 j.m. co 7 lub najlepiej co 14 dni. Leczenie powinno być modyfikowane w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjentki, ocenianej na podstawie pomiaru wielkości pęcherzyka za pomocą badania USG i (lub) wydzielania estrogenów. Maksymalna dawka dobowa zwykle nie przekracza 225 j.m. FSH. Jeżeli nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi po 4 tygodniach leczenia, ten cykl leczenia należy przerwać i pacjentka musi być poddana dalszej ocenie, po której może wznowić leczenie rozpoczynając od większych dawek niż w poprzednim cyklu.

Po uzyskaniu optymalnej odpowiedzi, w ciągu 24 do 48 godzin po ostatnim wstrzyknięciu produktu GONAL-f należy podać w pojedynczym wstrzyknięciu 250 mikrogramów rekombinowanej ludzkiej gonadotropiny łożyskowej alfa (r-hCG) lub 5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG. Zaleca się, aby pacjentka odbyła stosunek w dniu podania oraz w następnym dniu po podaniu hCG. Alternatywnie może zostać przeprowadzone zapłodnienie wewnątrzmaciczne (ang. intrauterine insemination, IUI).

W przypadku uzyskania nadmiernej odpowiedzi, leczenie należy przerwać i zaniechać podania hCG (patrz punkt 4.4). Leczenie należy ponownie rozpocząć w kolejnym cyklu menstruacyjnym od dawki mniejszej niż zastosowana w poprzednim cyklu.

Kobiety poddane stymulacji jajników w celu uzyskania rozwoju wielu pęcherzyków jajnikowych przed

zastosowaniem zapłodnienia pozaustrojowego lub innych technik wspomaganego rozrodu

Najczęściej stosowany schemat dawkowania w celu uzyskania wzrostu licznych pęcherzykówobejmuje podanie 150 j.m. do 225 j.m. produktu GONAL-f na dobę, rozpoczynając od 2. lub 3. dnia cyklu menstruacyjnego. Leczenie jest kontynuowane do momentu uzyskania odpowiedniej dojrzałości

15

pęcherzyków jajnikowych (ocenianej na podstawie stężenia estrogenów w surowicy krwi i (lub)badania ultrasonograficznego). W zależności od odpowiedzi klinicznej dawkę można zmieniać,zazwyczaj nie przekraczając dawki 450 j.m. na dobę. Zwykle odpowiedni stopień dojrzałościpęcherzyków jest osiągany w dziesiątym dniu leczenia (między 5 a 20 dniem).

W celu uzyskania ostatecznej dojrzałości pęcherzyków, w ciągu 24 do 48 godzin po ostatnimwstrzyknięciu produktu GONAL-f podaje się w pojedynczym wstrzyknięciu 250 mikrogramów r-hCGlub 5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG.

Zjawisko „down-regulation” podczas stosowania agonistów lub antagonistów gonadoliberyny (GnRH) jest powszechnie wykorzystywane w celu zahamowania nagłego zwiększenia stężenia endogennego LH oraz w celu kontroli tonicznego uwalniania LH. Według najczęściej stosowanego protokołu podawanie produktu GONAL-f rozpoczyna się około 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia agonistą. Podawanie obu leków kontynuowane jest do momentu uzyskania odpowiedniej dojrzałości pęcherzyków. Przykładowo po 2 tygodniach leczenia agonistą produkt GONAL-f w dawce 150 j.m.do 225 j.m. jest podawany przez pierwsze 7 dni. Następnie dawka produktu jest dostosowywana, w zależności od reakcji jajników na leczenie.

Ogólne doświadczenie dotyczące IVF wskazuje, że współczynnik powodzenia zwykle pozostaje staływ czasie pierwszych czterech prób, a później stopniowo zmniejsza się.

Kobiety z brakiem owulacji wywołanym znacznym niedoborem LH i FSH

U kobiet z niedoborem LH i FSH (hipogonadyzm hipogonadotropowy) celem leczenia produktemGONAL-f w skojarzeniu z lutropiną alfa jest uzyskanie rozwoju pojedynczego dojrzałego pęcherzykaGraafa, z którego po podaniu ludzkiej gonadotropiny łożyskowej (hCG) zostanie uwolniona komórkajajowa. GONAL-f powinien być podawany w cyklu codziennych wstrzyknięć jednocześnie z lutropinąalfa. Ze względu na to, że pacjentki te nie miesiączkują i mają małe stężenie endogennego estrogenu,leczenie może być rozpoczęte w dowolnym dniu.

Zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki 75 j.m. lutropiny alfa i 75 j.m. do 150 j.m. FSH na dobę.Leczenie powinno być modyfikowane w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjentki, ocenianejna podstawie pomiaru wielkości pęcherzyka jajnikowego za pomocą badania USG i wydzielaniaestrogenów.

Jeśli zwiększenie dawki FSH jest konieczne dawkę należy zwiększyć o najlepiej 37,5 j.m. lub 75 j.m. najlepiej co 7 lub 14 dni. Można wydłużyć czas stymulacji w każdym cyklu do 5 tygodni.

Po uzyskaniu optymalnej odpowiedzi, w ciągu 24 do 48 godzin po ostatnim wstrzyknięciu produktu GONAL-f i lutropiny alfa należy zastosować pojedyncze wstrzyknięcie 250 mikrogramów r-hCG lub5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG. Zaleca się, aby pacjentka odbyła stosunek w dniu podania oraz w następnym dniu po podaniu hCG. Alternatywnie może zostać przeprowadzone IUI.

Należy rozważyć podtrzymanie fazy lutealnej, ponieważ brak substancji działających luteotropowo (LH/hCG) może prowadzić do przedwczesnej niewydolności ciałka żółtego.

W przypadku uzyskania nadmiernej odpowiedzi, leczenie należy przerwać i zaniechać podania hCG. Leczenie należy ponownie rozpocząć w kolejnym cyklu menstruacyjnym od dawki mniejszej niżzastosowana w poprzednim cyklu.

Mężczyźni z hipogonadyzmem hipogonadotropowym

Produkt GONAL-f należy podawać w dawce 150 j.m. trzy razy w tygodniu, jednocześnie z ludzkągonadotropiną łożyskową (hCG), przez minimum 4 miesiące. Jeśli po tym okresie u pacjenta nie uzyskano odpowiedzi, leczenie skojarzone można kontynuować; aktualne doświadczenia kliniczne wskazują, że do stymulacji spermatogenezy może być konieczne leczenie przez co najmniej 18 miesięcy.

16

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Stosowanie produktu leczniczego GONAL-f u pacjentów w podeszłym wieku nie jest właściwe. Nieokreślono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego GONAL-f u pacjentóww podeszłym wieku.

Niewydolność nerek lub wątroby

Nie określono bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki produktu leczniczego GONAL-f u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby.

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu leczniczego GONAL-f u dzieci i młodzieży nie jest właściwe.

Sposób podawania

Produkt GONAL-f przeznaczony jest do podania podskórnego. Wstrzyknięcie należy wykonywać codziennie o tej samej porze.

Pierwsze wstrzyknięcie produktu GONAL-f należy wykonać pod ścisłą kontrolą medyczną. Samodzielne podawanie produktu GONAL-f przez pacjenta może być realizowane wyłącznie w przypadku pacjentów z silną motywacją, odpowiednio przeszkolonych i z możliwością konsultacji ze specjalistą.

Wielodawkowy GONAL-f można użyć do kilku wstrzyknięć, dlatego należy podać pacjentom

szczegółowe instrukcje aby zapobiec niewłaściwemu zastosowaniu postaci wielodawkowej.

Z powodu występowania miejscowej reakcji na alkohol benzylowy miejsce wstrzyknięcia należy codziennie zmieniać.

Poszczególne rekonstytuowane fiolki powinny być przeznaczone wyłącznie do użycia przez jednego pacjenta.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i podawania produktu GONAL-f, proszek i rozpuszczalnik dosporządzania roztworu do wstrzykiwań, patrz punkt 6.6 i ulotka dla pacjenta.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

• Guzy podwzgórza lub przysadki mózgowej.

• Powiększenie jajników lub torbiel jajnika o innej przyczynie niż zespół policystycznych

jajników.

• Krwotoki z dróg rodnych o nieznanej przyczynie. • Rak jajników, macicy lub piersi.

Produktu GONAL-f nie wolno stosować w przypadkach, gdy nie można osiągnąć skutecznej

odpowiedzi, takich jak:

• pierwotna niewydolność jajników,

• wady rozwojowe narządów płciowych uniemożliwiające rozwój ciąży, • włókniako-mięśniaki macicy uniemożliwiające rozwój ciąży, • pierwotna niewydolność jąder.

17

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelniezapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Ogólne zalecenia

GONAL-f jest substancją gonadotropową, która może powodować łagodne do ciężkich działanianiepożądane i powinien być stosowany przez lekarzy, którzy mają wystarczającą wiedzęi doświadczenie w leczeniu niepłodności.

Terapia gonadotropinami wymaga czasu ze strony lekarza prowadzącego, jak i profesjonalnego personelu pomocniczego oraz dostępności odpowiedniego sprzętu monitorującego. U kobiet, w celu bezpiecznego i skutecznego stosowania produktu GONAL-f wymagane jest regularne monitorowanie reakcji jajników z użyciem USG albo, co jest bardziej zalecane, z użyciem USG w połączeniu z pomiarem stężenia estradiolu w surowicy krwi. Stopień odpowiedzi na przyjmowanie FSH może różnić się u poszczególnych pacjentów. U niektórych reakcja może być bardzo słaba, a u innych nadmierna. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę potrzebną do osiągnięcia celu leczenia zarówno u mężczyzn jak i u kobiet.

Porfiria

Pacjenci chorzy na porfirię, lub u których stwierdzono porfirię w wywiadzie rodzinnym powinni być pod ścisłą obserwacją lekarza podczas leczenia produktem GONAL-f. Pogorszenie choroby lubwystąpienie pierwszych jej objawów może być wskazaniem do przerwania leczenia.

Leczenie u kobiet

Przed rozpoczęciem leczenia powinno się określić dokładnie przyczynę niepłodności pary i wykluczyć ewentualne przeciwwskazania do zajścia w ciążę. Szczególnie należy przeprowadzić badanie w kierunku niedoczynności tarczycy, niedoboru hormonów kory nadnerczy, hiperprolaktynemii i zastosować odpowiednie leczenie.

U pacjentek poddanych stymulacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych, zarówno w leczeniu brakuowulacji, jak i dla potrzeb technik wspomaganego rozrodu ART może wystąpić powiększeniejajników lub zespół nadmiernej stymulacji jajników. Przestrzeganie zaleceń dotyczących dawkiproduktu GONAL-f, schematu podawania i uważne monitorowanie leczenia zmniejsza częstość występowania tego typu powikłań. W celu dokładnej interpretacji wskaźników rozwoju i dojrzewania pęcherzyka lekarz powinien posiadać doświadczenie w interpretacji odpowiednich testów.

W badaniach klinicznych wykazano zwiększenie wrażliwości jajników na produkt GONAL-f, jeżeli jest on podawany z lutropiną alfa. Jeśli zwiększenie dawki FSH jest konieczne, dawkę należy zwiększać o najlepiej 37,5 j.m. do 75 j.m. najlepiej co 7 do 14 dni.

Nie wykonywano bezpośrednich badań porównawczych produktu GONAL-f/LH i ludzkiejgonadotropiny menopauzalnej (hMG). Porównanie z danymi historycznymi wskazuje, że wskaźnikowulacji uzyskany z GONAL-f/LH jest podobny jak po stosowaniu hMG.

Zespół nadmiernej stymulacji jajników (ang. Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS)

Spodziewanym skutkiem kontrolowanej stymulacji jajników jest pewnego stopnia powiększeniejajników. Występuje ono częściej u kobiet z zespołem policystycznych jajników, zwykle bezkonieczności zastosowania leczenia.

W odróżnieniu od niepowikłanego powiększenia jajników OHSS to stan, który charakteryzuje sięzwiększającym się stopniem nasilenia. Łączy on w sobie wyraźne powiększenie jajników, duże

18

stężenie hormonów płciowych w surowicy oraz zwiększoną przepuszczalność naczyń, która możeprowadzić do gromadzenia się płynu w jamie otrzewnowej, opłucnowej i rzadko w jamieosierdziowej.

W ciężkich przypadkach OHSS można zaobserwować następujące objawy: ból brzucha, wzdęcia, znaczne powiększenie jajników, zwiększenie masy ciała, duszność, skąpomocz i dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty i biegunka. Badania kliniczne mogą wykazać hipowolemię, zagęszczenie krwi, zaburzenie równowagi elektrolitowej, wodobrzusze, krwiak otrzewnej, przesięk opłucnowy, płyn w opłucnej lub ostrą niewydolność płuc. W bardzo rzadkichprzypadkach przebieg ciężkiego OHSS może być powikłany skrętem jajnika lub zdarzeniamizakrzepowo-zatorowymi, takimi jak zatorowość płucna, udar niedokrwienny lub zawał mięśniasercowego.

Do niezależnych czynników ryzyka rozwoju OHSS należą zespół policystycznych jajników, duże bezwzględne lub szybko rosnące stężenie estradiolu w surowicy krwi (np. > 900 pg/ml lub > 3 300 pmol/l w przypadku braku owulacji; > 3 000 pg/ml lub > 11 000 pmol/l w przypadku ART)i duża ilość rozwijających się pęcherzyków jajnika (np. > 3 pęcherzyki o średnicy ≥ 14 mm w przypadku braku owulacji; ≥ 20 pęcherzyków o średnicy ≥ 12 mm w przypadku ART).

Przestrzeganie zaleceń dotyczących dawki produktu GONAL-f i schematu podawania możezmniejszyć ryzyko nadmiernej stymulacji jajników (patrz punkty 4.2 i 4.8). W celu wczesnegorozpoznania czynników ryzyka zalecany jest monitoring cyklów stymulacyjnych za pomocą kontroliultrasonograficznej oraz oznaczania stężenia estradiolu.

Istnieją powody do przypuszczenia, że hCG odgrywa istotną rolę w wywoływaniu OHSS i żew przypadku zajścia w ciążę zespół ten może mieć cięższą postać i dłużej się utrzymywać. Dlatego, w przypadku pojawienia się objawów nadmiernej stymulacji jajników, jak np. stężenie estradiolu w surowicy krwi wynoszące > 5 500 pg/ml lub > 20 200 pmol/l i (lub) łącznie ≥ 40 pęcherzyków, zaleca się zaniechać stosowania hCG i poradzić pacjentce aby nie odbywała stosunku płciowego lub zastosowała metody mechaniczne zabezpieczające przed zapłodnieniem przez co najmniej 4 dni. OHSS może nasilić się gwałtownie (w ciągu 24 godzin) lub w ciągu kilku dni i stać się ciężkim stanem klinicznym. Najczęściej występuje po przerwaniu leczenia hormonalnego i osiąga maksimum po około siedmiu do dziesięciu dni po leczeniu. Z tego powodu pacjentki powinny przebywać podobserwacją przez co najmniej 2 tygodnie po podaniu hCG.

W przypadku ART aspiracja pęcherzyków przed owulacją może zmniejszyć ryzyko wystąpieniazespołu nadmiernej stymulacji.

Łagodny lub umiarkowany OHSS zazwyczaj ustępuje samoistnie. Jeżeli wystąpi ciężki zespółnadmiernej stymulacji, zaleca się przerwać leczenie gonadotropinami, o ile jest wciąż kontynuowaneoraz hospitalizować pacjentkę i włączyć odpowiednie leczenie.

Ciąża mnoga

U pacjentek poddanych indukcji owulacji, częstość występowania ciąży mnogiej jest większaw porównaniu z naturalnym zapłodnieniem. W większości przypadków są to ciąże bliźniacze. Ciążamnoga, szczególnie liczniejsza niż bliźniacza, zwiększa ryzyko powikłań położniczychi okołoporodowych.

Aby zmniejszyć ryzyko występowania ciąży mnogiej zaleca się dokładne monitorowanie odpowiedzi jajników.

W przypadku ART ryzyko wystąpienia ciąży mnogiej jest związane głównie z liczbą przeniesionychzarodków, ich jakości i wieku pacjentki.

Przed rozpoczęciem terapii pacjentki powinny być poinformowane o potencjalnym ryzyku wystąpienia ciąży mnogiej.

19

Utrata ciąży

Utrata ciąży w wyniku poronienia lub niedonoszenia występuje częściej u pacjentek poddanychstymulacji wzrostu pęcherzyka do indukcji owulacji lub ART niż wskutek poczęcia naturalnego.

Ciąża pozamaciczna

U kobiet z chorobami jajowodów w wywiadzie ryzyko wystąpienia ciąży pozamacicznej jest większe niezależnie od tego, czy ciąża jest wynikiem naturalnego zapłodnienia czy leczenia niepłodności.Obserwowano większą częstość występowania ciąży pozamacicznej po ART w porównaniuz populacją ogólną.

Nowotwory układu rozrodczego

Odnotowano przypadki wystąpienia nowotworów jajników i innych narządów układu rozrodczego, zarówno łagodnych jak i złośliwych, u kobiet poddanych złożonym schematom leczenia w celuleczenia niepłodności. Nie udowodniono, czy leczenie gonadotropinami zwiększa ryzyko wystąpienianowotworów u kobiet niepłodnych.

Wrodzone wady rozwojowe

Częstość występowania wrodzonych wad rozwojowych po terapii ART może być nieco większa niżw przypadku zapłodnienia naturalnego. Sądzi się, że jest to spowodowane różnicami osobniczymirodziców (np. wiekiem matki, charakterystyką nasienia) i ciążami mnogimi.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

U kobiet z niedawno przebytą lub obecnie występującą chorobą zakrzepowo-zatorową lub u kobiet z rozpoznanymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, takimi jak dane z wywiadu osobistego i rodzinnego, leczenie gonadotropinami może zwiększyć ryzyko nasilenia lub wystąpienia takich zdarzeń. U takich kobiet korzyści z leczenia gonadotropinami powinny być porównane ze stopniem ryzyka. Należy jednak wspomnieć, że sama ciąża, jak i OHSS niosą za sobą zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.

Leczenie u mężczyzn

Zwiększone stężenie endogennego FSH wskazuje na pierwotną niewydolność jąder. U takichpacjentów terapia produktem GONAL-f /hCG nie jest skuteczna. Produktu GONAL-f nie należy stosować, jeśli nie można uzyskać skutecznej odpowiedzi.

W celu oceny odpowiedzi na leczenie zaleca się między innymi przeprowadzenie badania nasienia od4 do 6 miesięcy po rozpoczęciu terapii.

Zawartość sodu

Produkt GONAL-f zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Rozpuszczalnik zawierający alkohol benzylowy

Po rekonstytucji dostarczonym rozpuszczalnikiem produkt leczniczy zawiera 1,23 mg alkoholu benzylowego w każdej dawce 75 j.m., co odpowiada 9,45 mg/ml. Alkohol benzylowy możepowodować reakcje alergiczne.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne stosowanie produktu GONAL-f z innymi produktami leczniczymi stosowanymiw wywołaniu owulacji (np. hCG, cytrynian klomifenu) może prowadzić do nasilenia odpowiedzijajników, podczas gdy stosowanie agonistów lub antagonistów GnRH w celu wywołania brakuwrażliwości przysadki mózgowej może zwiększać dawki produktu GONAL-f potrzebne do uzyskania właściwej odpowiedzi jajników. Nie odnotowano znaczących klinicznie interakcji z innymi produktami leczniczymi podczas leczenia produktem GONAL-f.

20

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wskazań do stosowania produktu GONAL-f w czasie ciąży. Dane otrzymane z ograniczonejliczby (mniej niż 300 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, żefolitropina alfa wywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód/noworodka.

W badaniach na zwierzętach nie obserwowano działania teratogennego (patrz punkt 5.3). W przypadku ekspozycji w trakcie ciąży dane kliniczne nie są wystarczające do wykluczenia wpływu teratogennego produktu GONAL-f.

Karmienie piersią

Produkt GONAL-f nie jest wskazany do stosowania w okresie karmienia piersią.

Płodność

Produkt GONAL-f jest wskazany do stosowania w niepłodności (patrz punkt 4.1).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Zakłada się, że produkt GONAL-f nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to ból głowy, torbiele jajników oraz miejscowe reakcjew miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk i (lub) podrażnienie w miejscuwstrzyknięcia).

Często zgłaszano łagodny lub umiarkowany zespół nadmiernej stymulacji jajników (OHSS), którynależy traktować jako ryzyko wewnątrzpochodne procedury stymulacji. Do ciężkiego OHSS dochodziniezbyt często (patrz punkt 4.4).

Bardzo rzadko mogą wystąpić powikłania zakrzepowo-zatorowe (patrz punkt 4.4).

Lista działań niepożądanych

W celu określenia częstości stosowane są następujące definicje: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko(<1/10 000).

Leczenie u kobiet

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko: łagodne do ciężkich reakcje nadwrażliwości łącznie z reakcjami anafilaktycznymi i wstrząsem

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: ból głowy

21

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo rzadko: powikłania zakrzepowo-zatorowe (zarówno w powiązaniu z OHSS, jak i niezwiązane z OHSS)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo rzadko: zaostrzenie lub nasilenie astmy

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: ból brzucha, wzdęcia brzucha, dolegliwości brzucha, nudności, wymioty, biegunka

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo często: torbiele jajników

Często: łagodny lub umiarkowany OHSS (łącznie z towarzyszącymi objawami)Niezbyt często: ciężki OHSS (łącznie z towarzyszącymi objawami) (patrz punkt 4.4)Rzadko: powikłanie ciężkiego OHSS

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk i (lub)

podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia)

Leczenie u mężczyzn

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko: łagodne do ciężkich reakcje nadwrażliwości łącznie z reakcjami anafilaktycznymi i wstrząsem

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo rzadko: zaostrzenie lub nasilenie astmy

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: trądzik

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często: ginekomastia, żylaki powrózka nasiennego

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk i (lub)

podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia)

Badania diagnostyczne

Często: zwiększenie masy ciała

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w

załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Nie jest znany wpływ przedawkowania produktu GONAL-f. Mimo to istnieje możliwość wystąpienia

OHSS (patrz punkt 4.4).

22

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: hormony płciowe i modulatory układu płciowego, gonadotropiny, kod ATC: G03GA05.

Najważniejszym działaniem wynikającym z pozajelitowego podania FSH u kobiet jest rozwój dojrzałych pęcherzyków Graafa. U kobiet z brakiem owulacji celem leczenia produktem GONAL-fjest rozwój pojedynczego dojrzałego pęcherzyka Graafa, z którego po podaniu hCG uwolni siękomórka jajowa.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u kobiet

W badaniach klinicznych pacjentki ze znacznym niedoborem FSH i LH były diagnozowane na podstawie stężenia LH w surowicy krwi < 1,2 j.m./l (wynik uzyskany w laboratorium centralnym).Jednakże trzeba się liczyć z tym, że wyniki pomiarów LH wykonywanych w różnych laboratoriachmogą się od siebie różnić.

W badaniach klinicznych porównujących r-hFSH (folitropina alfa) z produktami zawierającymi FSHuzyskiwany z moczu w ART (patrz tabela poniżej) oraz w indukcji owulacji GONAL-f był bardziejskuteczny od FSH uzyskiwanego z moczu w zakresie mniejszej dawki całkowitej i krótszego okresuleczenia wymaganego do wywołania dojrzałości pęcherzyków.

W ART mniejsza dawka całkowita produktu GONAL-f podawana przez krótszy okres leczeniaw porównaniu z FSH uzyskiwanym z moczu prowadziła do większej liczby pobranych komórekjajowych w porównaniu do FSH uzyskiwanego z moczu.

Tabela: Wyniki badania GF 8407 (randomizowane badanie prowadzone w grupach równoległych, porównujące skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu GONAL-f z FSH uzyskiwanymz moczu w technikach wspomaganego rozrodu)

GONAL-f FSH z moczu (n = 130) (n = 116)

Liczba pobranych komórek jajowych 11,0 ± 5,9 8,8 ± 4,8Ilość wymaganych dni stymulacji FSH 11,7 ± 1,9 14,5 ± 3,3Wymagana dawka całkowita FSH 27,6 ± 10,2 40,7 ± 13,6(liczba ampułek zawierających 75 j.m.

FSH)

Konieczność zwiększenia dawki (%) 56,2 85,3

Różnice pomiędzy 2 grupami były statystycznie znamienne (p< 0,05) dla wszystkich wymienionych

kryteriów.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u mężczyzn

Podawanie produktu GONAL-f w skojarzeniu z hCG przez co najmniej 4 miesiące u mężczyzn

z niedoborem FSH prowadzi do stymulacji spermatogenezy.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Folitropina alfa podana dożylnie przenika do przestrzeni płynu pozakomórkowego z okresem półtrwania dla fazy początkowej wynoszącym około 2 godzin i jest wydalana z organizmu z okresempółtrwania dla fazy końcowej wynoszącym około 1 dnia. Objętość dystrybucji i całkowity klirensw stanie stacjonarnym wynosi odpowiednio 10 l i 0,6 l/h. 1/8 dawki folitropiny alfa ulega wydaleniu z moczem.

23

Bezwzględna biodostępność leku po podaniu podskórnym wynosi około 70%. Po wielokrotnych podaniach folitropina alfa ulega 3-krotnej kumulacji osiągając stężenie w stanie stacjonarnym w ciągu 3-4 dni. Wykazano, że u kobiet z zahamowanym endogennym wydzielaniem gonadotropin, folitropinaalfa skutecznie pobudza dojrzewanie pęcherzyków jajnikowych oraz steroidogenezę, pomimonieoznaczalnego stężenia LH.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu jedno-i wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka, ponad te, które zostały opisane w innych punktach niniejszej ChPL.

U królików pojedyncze podskórne wstrzyknięcie produktu po rekonstytucji 0,9% alkoholembenzylowym i 0,9% alkoholu benzylowego samodzielnie wywołało delikatne krwawienie i podostre zapalenie, a pojedyncze wstrzyknięcie domięśniowe wywołało łagodne zapalenie i zmiany zwyrodnieniowe.

Odnotowano przypadki zaburzeń płodności w wyniku zmniejszonej zdolności do zapłodnienia uszczurów, którym długotrwale podawano dawki farmakologiczne folitropiny alfa (≥ 40 j.m./kg/dobę).

Folitropina alfa podawana w dużych dawkach (≥ 5 j.m./kg/dobę) była przyczyną zmniejszonej ilości zdolnych do życia płodów, niewykazujących jednak objawów teratogenności oraz była przyczyną dystocji podobnej do tej obserwowanej po stosowaniu ludzkiej menopauzalnej gonadotropiny otrzymywanej z moczu (hMG). Jednak w związku z tym, że produkt GONAL-f jest przeciwwskazanyu kobiet w ciąży dane te mają ograniczone znaczenie kliniczne.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Proszek

Sacharoza

Sodu diwodorofosforan jednowodnySodu wodorofosforan dwuwodny Stężony kwas fosforowy Wodorotlenek sodu

Rozpuszczalnik

Woda do wstrzykiwań Alkohol benzylowy

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

2 lata

Sporządzony roztwór zachowuje stabilność przez 28 dni w temperaturze poniżej 25°C.

24

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przed sporządzeniem roztworu nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Po sporządzeniu roztworu nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie zamrażać.Przechowywać w oryginalnym pojemniku w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt GONAL-f jest dostarczany w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań; proszek w 3 ml fiolkach (szkło typu I) z gumowym korkiem (guma bromobutylowa) i aluminiowym wieczkiem typu flip-off, a rozpuszczalnik do rekonstytucji w 2 ml ampułko- strzykawkach (szkło typu I) z gumowym korkiem. Opakowanie zawiera również strzykawki wykonane z polipropylenu i igły ze stali nierdzewnej.

Produkt leczniczy jest dostępny w opakowaniu zawierającym 1 fiolkę z proszkiem i 1 ampułko-strzykawkę z rozpuszczalnikiem do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań oraz 15 strzykawekjednorazowego użytku wyskalowanych w jednostkach FSH.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Przed użyciem proszek GONAL-f 1050 j.m./1,75 ml musi być rozpuszczony w 2 ml rozpuszczalnika dostarczonego w opakowaniu.

Proszek GONAL-f 1050 j.m./1,75 ml nie może być łączony z innymi postaciami produktu GONAL-f w tej samej fiolce lub strzykawce.

Do sporządzenia roztworu należy zastosować wyłącznie rozpuszczalnik w ampułko-strzykawce, którą po użyciu należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. Pudełko wielodawkowe GONAL-f zawiera zestaw strzykawek wyskalowanych w jednostkach FSH. Można również używać 1 ml strzykawek wyskalowanych w ml, oraz igłę do wstrzykiwań podskórnych (patrz punkt „Jak przygotować i stosować lek GONAL-f, proszek i rozpuszczalnik” w ulotce dla pacjenta).

Nie stosować roztworu, jeśli zawiera cząstki stałe lub nie jest przejrzysty.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Merck Europe B.V.Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Holandia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/95/001/021

25

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 października 1995 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20 października 2010

11. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków

http://www.ema.europa.eu.

26

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

GONAL-f 450 j.m./0,75 ml, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda wielodawkowa fiolka zawiera 44 mikrogramy folitropiny alfa* (co odpowiada 600 j.m.), w celu dostarczenia 33 mikrogramów (co odpowiada 450 j.m.) w 0,75 ml. Każdy ml roztworu posporządzeniu zawiera 600 j.m.

* rekombinowany ludzki hormon folikulotropowy (r-hFSH), wytwarzany metodą rekombinacji DNAw komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO)

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: rekonstytuowany roztwór zawiera 9,45 mg alkoholu

benzylowego na ml.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Wygląd proszku: biała liofilizowana peletka.

Wygląd rozpuszczalnika: przejrzysty bezbarwny roztwór.

pH sporządzonego roztworu wynosi 6,5-7,5.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

U dorosłych kobiet

• Brak jajeczkowania (w tym zespół policystycznych jajników - ang. Polycystic Ovarian Syndrome) u kobiet, u których nie uzyskano odpowiedzi po zastosowaniu cytrynianu klomifenu. • Stymulacja rozwoju wielu pęcherzyków jajnikowych u kobiet poddanych stymulacji owulacji w ramach technik wspomaganego rozrodu (ang. Assisted Reproductive Technologies, ART), takich jak zapłodnienie pozaustrojowe (ang. In Vitro Fertilisation, IVF), dojajowodowe podanie gamet (ang. Gamete Intra-Fallopian Transfer) oraz dojajowodowe podanie zygoty (ang. Zygote Intra-Fallopian Transfer).

• GONAL-f w skojarzeniu z hormonem luteinizującym (LH) jest zalecany w stymulacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych u kobiet ze znacznym niedoborem LH i FSH. W badaniach klinicznych te pacjentki wykazywały stężenie endogennego LH w surowicy < 1,2 j.m./l.

U dorosłych mężczyzn

• Produkt GONAL-f jest wskazany do stosowania jednocześnie z ludzką gonadotropiną łożyskową (hCG) do stymulacji spermatogenezy u mężczyzn z wrodzonym lub nabytym hipogonadyzmem hipogonadotropowym.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem GONAL-f należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonegow leczeniu zaburzeń płodności.

27

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania produktu GONAL-f są takie same jak w przypadku FSH uzyskiwanego z moczu. Kliniczna ocena produktu GONAL-f wskazuje, że dawki dobowe, schematy podawania i procedury monitorowania leczenia nie powinny być różne od tych stosowanych obecnie w przypadku produktów leczniczych zawierających FSH uzyskiwany z moczu. Zaleca się przestrzeganie przedstawionych poniżej rekomendowanych dawek początkowych.

W porównawczych badaniach klinicznych wykazano, że zwykle pacjenci wymagają mniejszej dawki całkowitej i krótszego okresu leczenia produktem GONAL-f w porównaniu z produktami zawierającymi FSH uzyskiwany z moczu. Dlatego, uznaje się za właściwe aby podać mniejszą dawkę całkowitą produktu GONAL-f niż zazwyczaj stosowaną dawkę FSH uzyskiwanego z moczu, nie tylkow celu optymalizacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych, ale również w celu zmniejszenia ryzykaniepożądanej, nadmiernej stymulacji jajników. Patrz punkt 5.1.